Αρχικά κλινικά δεδομένα για την ινσουλίνη Degludec

13 Nov
November 13, 2013

arxika-klinika-dedomena-gia-thn-insoulinh-degludec01

Αγαπητοί φίλοι, στην παρούσα επικοινωνία μας θα ασχοληθούμε με μία καινούργια ινσουλίνη, μακράς δράσης, που θα αρχίσει να σε λίγο να χρησιμοποιείται στην καθημερινή πρακτική θεραπεία του Διαβήτη.

Όλοι οι ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 και σημαντικός αριθμός των ατόμων με Διαβήτη τύπου 2 αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με ινσουλίνη. Μη ορθή συμμόρφωση του σχήματος ινσουλίνης μπορεί να επηρεάσει το γλυκαιμικό έλεγχο. Η ινσουλίνη Degludec ανήκει σε μια νέα γενιά, υπερβραδείας βασικής ινσουλίνης, που σχηματίζει διαλυτά πολυεξαμερή στοιχεία στο σημείο της ένεσης, που απελευθερώνουν αργά μέσα στην κυκλοφορία μονομερή ινσουλίνη degludec, δίνοντας έτσι μια παρατεταμένη διάρκεια δράσης. Για αυτό το λόγο η ινσουλίνη Degludec μπορεί να αποτελεί μια ασφαλή και πρακτική επιλογή για τους ασθενείς που χρειάζονται κάποια ευελιξία στην τήρηση του σχήματος ινσουλίνης ανάλογα με τον τρόπο ζωής τους ή τις μεταβαλλόμενες ημερήσιες ανάγκες. Στην παρούσα ανασκόπηση θα επικεντρωθούμε στα πρώτα πρώιμα ευρήματα από τη χρήση της ινσουλίνης degludec(idec).

Εισαγωγή

Όπως είπαμε και πιο πάνω, όλοι οι ασθενείς με Διαβήτη τύπου 1 και σημαντικός αριθμός ατόμων με Διαβήτη τύπου 2 αντιμετωπίζονται με ινσουλίνη και είναι ευρέα αποδεκτό ότι η μη ορθή τήρηση ενός σχήματος ινσουλίνης έχει σαν αποτέλεσμα κακό γλυκαιμικό έλεγχο. Αναγνωρίζεται επίσης ότι η παρότρυνση στους ασθενείς να συμμορφώνονται με τα διάφορα σχήματα ινσουλίνης είναι δύσκολη και απαιτεί μεγάλη προσπάθεια και συνάμα πρέπει να υπάρχουν μακροχρόνια κίνητρα προκειμένου αυτό να επιτευχθεί.

Από μία μεγάλη έρευνα που έγινε στο διαδίκτυο για τους ασθενείς με τύπου 1 και τύπου 2 διαβήτη που αντιμετωπίζονται με ινσουλίνη, αποδείχτηκε πόσο σοβαρό είναι αυτό το πρόβλημα. Από τους 500 ασθενείς που συμμετείχαν, πάνω από τους μισούς (57%) ανέφεραν ότι παραλείπουν σκόπιμα περιστασιακά ενέσεις ινσουλίνης τους, ενώ τακτική παράλειψη των ενέσεων συνέβαινε στο 20% των ασθενών που ρωτήθηκαν [Peyrot et al, 2010]. Στην πραγματικότητα, το 22% των ατόμων που ρωτήθηκαν δήλωσαν ότι σχεδιάζουν τις καθημερινές δραστηριότητές τους γύρω από τις ενέσεις ινσουλίνης τους.

Συνεπώς, φαίνεται πιθανό ότι μη συμμόρφωση στα διάφορα σχήματα ινσουλίνης μπορεί να οφείλεται από τη μία, σε έναν συνδυασμό από τον εντατικό και πολυάσχολο τρόπο ζωής των ασθενών και από την άλλη τον αυστηρά καθορισμένο σταθερό χρόνο δράσης πολλών ινσουλινών, που μπορεί αυτά τα δύο πράγματα να μην συνταιριάζουν στην καθημερινότητα πολλών ασθενών [Peyrot et al, 2010]. Επίσης, μία από τις μεγαλύτερες ανησυχίες σ’ έναν ασθενή είναι η προοπτική της υπογλυκαιμίας και η προσπάθεια αποφυγή της, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε φτωχότερο γλυκαιμικό έλεγχο που μπορεί να οφείλεται σε παράλειψη προκαθορισμένων δόσεων ινσουλίνης.

Ο αντίκτυπος της μη ορθής τήρησης του σχήματος ινσουλίνης στο γλυκαιμικό έλεγχο τονίζεται σε μια μελέτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, όπου βρέθηκε μια σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη μη τήρηση της θεραπείας και της υψηλής τιμής HbA1c [Donnelly et al. 2007]. Σε μια άλλη μελέτη, η παράλειψη των δύο βασικών χορηγήσεων ενέσεων ινσουλίνης την εβδομάδα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση της HbA1c κατά 0,2-0,3% [Randlov και Poulsen, 2008].

Η ινσουλίνη Degludec είναι μια νέα ινσουλίνη με μακρά διάρκεια δράσης που μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση αυτών των προβλημάτων. Η ινσουλίνη degludec (IDeg) διαφέρει από άλλα μακράς δράσης σκευάσματα ινσουλίνης επειδή έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής (δηλ η δράση της διαρκεί περισσότερο), έχει σταθερό τρόπο απελευθέρωσης των μονομερών στοιχείων ινσουλίνης στη κυκλοφορία (άρα μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας) και μικρότερο εύρος μεταβολών στις τιμές του σακχάρου από μέρα σε μέρα (άρα καλύτερη ρύθμιση του σακχάρου). IDeg είναι μια νέα γενιάς, υπερ-μακράς βασικής ινσουλίνης που σχηματίζει διαλυτά πολυεξαμερή στο σημείο της υποδόριας ένεσης.

Η διαφορά μεταξύ της ανθρώπινης ινσουλίνης και IDeg είναι η αλλαγή του υπολείμματος στη θέση ThrB30 με την προσθήκη ενός λιπαρού οξέος (hexadecandioyl), που προστίθεται στη θέση LysB29, μέσω ενός συνδέσμου γλουταμικού οξέος (Σχήμα 1). Η φαινόλη που υπάρχει στη χημική σύνθεση του μορίου, μετά την ένεση, επιτρέπει στην ακυλ – πλευρική άλυσο αλυσίδα να απελευθερώνει μεγάλα διαλυτά πολυεξαμερή στοιχεία της IDeg που της επιτρέπουν να δρα πολύ αργά (Σχήμα 2). Τα ιόντα ψευδαργύρου που επίσης περιέχει, ελευθερώνονται εξίσου αργά από αυτό το σύμπλοκο, επιτρέποντας στα μονομερή της IDeg να διασπαστούν και να διαχυθούν στην κυκλοφορία του αίματος με έναν αργό και σταθερό ρυθμό (Σχήμα 3).

arxika-klinika-dedomena-gia-thn-insoulinh-degludec02 arxika-klinika-dedomena-gia-thn-insoulinh-degludec03 arxika-klinika-dedomena-gia-thn-insoulinh-degludec04

Τα μονομερή της IDeg απελευθερώνονται βραδέως και έτσι παρέχουν μια αντισταθμιστική επίδραση ενάντια σε οιαδήποτε μεταβολή στο ρυθμό απορρόφησης της ινσουλίνης από το σημείο χορήγησης [Birkeland et al, 2011]. Η προκύπτουσα ομαλή και επίπεδη απελευθέρωση της ινσουλίνης παρέχει μια σταθερή κατάσταση με μακρύτερη διάρκεια δράσης [Zinman et al, 2011] και μικρότερη διακύμανση των επιπέδων ινσουλίνης σε σύγκριση με τις άλλες ινσουλίνες μακράς δράσης. Στην κλινική πράξη, αυτό ενδεχομένως θα μπορούσε να σημαίνει ότι οι ασθενείς έχουν λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν υπογλυκαιμία και μικρότερες καθημερινές αυξομειώσεις των τιμών του σακχάρου.

Αρχικές κλινικές δοκιμές Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, 179 ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 (με μέση τιμή HbA1c 8,4% και παρόμοια μέση ημερήσια δόση της ινσουλίνης) έλαβαν την μία από τις τρεις διαφορετικές μορφές ινσουλίνης την ημέρα με υποδόρια χορήγηση. IDeg 600 μmol / l, (IDeg600), IDeg 900 μmol / l (IDeg600) και IGlar (Glargine) ενώ ινσουλίνη aspart χορηγήθηκε κατά τα γεύματα [Birkeland et al. 2011A]. Μετά από 16 εβδομάδες, η μέση τιμή της HbA1c ήταν συγκρίσιμη στις IDeg600 και IDeg900 ομάδες: 7,8 ± 0,8% και 8,0 ± 1,0% με εκείνη της IGlar (7.6 ± 0.8%) όπως και γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) 8,3 ± 4,0, 8,3 ± 2,8 και 8,9 ± 3,5 mmol / l, αντίστοιχα.

Τα ποσοστά των επιβεβαιωμένων υπογλυκαιμιών ήταν 28% χαμηλότερα για την IDeg600 σε σύγκριση με την IGlar (σχετικός κίνδυνος εμφάνισης [RR] 0,72 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 0,52 – 1,00]) και 10% χαμηλότερα για την IDeg900 σε σύγκριση με IGlar (RR 0,90 [95% CI 0,65 – 1,24]). Σε σύγκριση με τις νυκτερινές υπογλυκαιμίες της IGlar, τα ποσοστά ήταν 58% χαμηλότερα με την IDeg600 (RR 0,42 [95% CI 0,25 – 0,69]) και 29% χαμηλότερα σε IDeg900 (RR 0,71 [95% CI 0,44 – 1,16]). Η συχνότητα και το είδος των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ των διαφόρων θεραπειών ινσουλίνης. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή δεν ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των τριών ομάδων, 0,16 ± 2,7 kg για IDeg600, 1,0 ± 2,5 kg για IDeg900, και +0,7 ± 1,6 kg για IGlar [ Birkeland et al, 2011A].

Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη (δοκιμή φάσης ΙΙ του φαρμάκου) που περιλάμβανε 245 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (T2DM), 62 συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία να λάβουν IDeg τρεις φορές την εβδομάδα (δόση έναρξης 20 U ανά ένεση [1 U = 9 nmol]) , 60 για να λάβουν IDeg μία φορά την ημέρα (δόση έναρξης 10 U [1 U = 6 nmol] ομάδα Α), 61 για να λάβουν IDeg μία φορά την ημέρα (δόση έναρξης 10 U [1 U = 9 nmol] ομάδα Β), και 62 για να λάβουν IGlar (αρχική δόση 10 U [1 U = 6 nmol]) μία φορά την ημέρα [Zinman et al, 2011]. Στο τέλος της μελέτης, η μέση τιμή της HbA1c ήταν σχεδόν η ίδια σε όλες τις ομάδες θεραπείας, σε 7,3% (SD 1,1), 7,4% (1,0), 7,5% (1,1), και 7,2% (0,9), αντίστοιχα.

Η εκτιμώμενη διαφορά της HbA1c μεταξύ της IDeg και της IGlar ήταν 0,08% (95% CI -0,23% σε 0,40%) για την ομάδα με τρεις δόσεις ανά εβδομάδα, 0,17% (95% CI -0,15% σε 0,48%) για την ομάδα Α, και 0,28% (95% CI% -0,04% έως 0,59) για την ομάδα Β. Λίγοι συμμετέχοντες εμφάνισαν υπογλυκαιμία και ο αριθμός των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σχεδόν ο ίδιος σε όλες τις ομάδες, χωρίς να χρειαστούν ιδιαίτερη θεραπεία (δηλ οι υπογλυκαιμίες ήταν ήπιες.

Σε μια άλλη μελέτη, προκειμένου να εξετάσουν τα ακραία χρονικά διαστήματα μεταξύ των δόσεων, (σε μια φάση δοκιμής IIIa [Atkin et al, 2011, Birkeland et al. 2011b]), οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IDeg κλήθηκαν να εναλλάσσουν το χρόνο χορήγησης ινσουλίνης από το πρωί στο βράδυ, δημιουργώντας διαστήματα 8-40 ωρών μεταξύ των δόσεων (IDeg Flex) για μια περίοδο 26 εβδομάδων. Άλλα άτομα στη μελέτη έλαβαν είτε IGlar μία φορά την ημέρα, σύμφωνα με τις καθιερωμένες οδηγίες ή IDeg μία φορά την ημέρα, χορηγούμενη με το βραδινό γεύμα (IDeg fix).

Μετά από 26 εβδομάδες, η HbA1c μειώθηκε στις ομάδες IDeg Flex και IGlar κατά -1,28% και -1,26%, αντίστοιχα, ενώ η FPG (πρωινή τιμή γλυκόζης νήστεως) ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην IDeg Flex σε σύγκριση με την IGlar: 5,8 έναντι 6,2 mmol / l (ρ = 0,04) [Atkin et al, 2011]. Η HbA1c μειώθηκε κατά -1,1% στην ομάδα της IDegfix ενώ η FPG μειώθηκε από 8,8 mmol / l σε 5,8 mmol / l χωρίς σημαντικές διαφορές δηλαδή σε σύγκριση με την ομάδα IDeg Flex [Atkin et al, 2011]. Επιπλέον, τα ποσοστά της συνολικής και νυκτερινής υπογλυκαιμίας ήταν χαμηλά και παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύουν την σταθερή και πολύ μακρά δράση της IDeg που μπορεί να έχει ευέλικτη δοσολογία χωρίς να διακυβεύεται ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης ή να αυξάνεται ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας.

Δύο περαιτέρω μελέτες φάσης ΙΙΙα, μία εκ των οποίων σε ασθενείς τύπου 1 και η άλλη σε τύπου 2 με διαβήτη, επιβεβαίωσαν ότι η μακροχρόνια χορήγηση IDeg (μετά από 52 εβδομάδες) είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χρησιμοποιείται σαν βασική θεραπεία σε σύγκριση με bolus IGlar [Hollander et al, 2011, Russell-Jones et al, 2011]. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, η θεραπεία με είτε IDeg είτε IGlar μείωσε την HbA1c κατά 0,4% σε αμφότερες τις ομάδες.

Ωστόσο, σε σύγκριση με IGlar, IDeg οδήγησε σε 25% χαμηλότερα ποσοστά νυκτερινής υπογλυκαιμίας (0,01 και 5,59 εκδηλώσεις ανά ασθενή το χρόνο (p = 0,021) [Russell-Jones et al, 2011]. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, και η IDeg και η IGlar μείωσαν την HbA1c κατά 1,2% και 1,3%, αντίστοιχα. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας ήταν σημαντικά χαμηλότερος στην ομάδα της IDeg σε σύγκριση με την ομάδα της IGlar. Στις συνολικές υπογλυκαιμίες, υπήρχε μια μείωση του κινδύνου κατά 18% (p = 0,036) και κατά 25% στις νυκτερινές υπογλυκαιμίες (p = 0,040) [Hollander et al, 2011], Πιο πρόσφατα, δοκιμάστηκε σε μια φάση ΙΙ,η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του της κοινής χορήγησης της IDeg με ινσουλίνη aspart (IASP) για διάστημα 16 εβδομάδων. Η συνχορήγηση IDeg 70% και 30% IASP (IDegAsp),( n = 61), συσχετίστηκε με 58% χαμηλότερο ποσοστό των επιβεβαιωμένων υπογλυκαιμικών επεισοδίων σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με τη διφασική IASP 30 που χορηγούταν δύο φορές την ημέρα, (n = 62) (2,9 έναντι 7.3 επεισόδια / ασθενή-έτος.

Η εκτιμώμενη αναλογία ανερχόταν σε ποσοστό 0,42 [95% CI 0,23 – 0,75], [Niskanen et al, 2011]. Επιπλέον, η μέση FPG ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα IDegAsp σε σύγκριση με την ομάδα της διφασικής IASP 30 (6,4 έναντι 7,5 mmol / l). Από την άλλη πλευρά δεν υπήρχε καμία διαφορά μεταξύ στις τιμές της μεταγευματικής γλυκόζης. Το ποσοστό της επιβεβαιωμένων υπογλυκαιμιών ήταν 58% χαμηλότερο στην ομάδα της IDegAsp σε σύγκριση με την ομάδα της διφασικής IASP 30 [Niskanen et al, 2011].

Τα πιθανά πλεονεκτήματα της ινσουλίνης Degludec

Επειδή ο αριθμός των ανθρώπων που εμφανίζουν διαβήτη συνεχίζει να αυξάνεται αλματωδώς, μεγάλη θα είναι και η απαίτηση για βελτιωμένες μορφές ινσουλίνης που θα αποσκοπούν στην καλύτερη ρύθμιση του σακχάρου, στην πρόληψη των μακροχρόνιων διαβητικών επιπλοκών με όσο γίνεται λιγότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Οι κλινικοί ιατροί αναγνωρίζουν ότι η αποτελεσματική θεραπεία του διαβήτη απαιτεί ένα σχήμα που δεν θα είναι μόνο σε θέση να ελέγχει ικανοποιητικά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, αλλά θα έλκει τον ασθενή ώστε να συμμορφώνεται σε αυτό.

Πολλές κλινικές έρευνες σε ασθενείς δείχνουν ότι υπάρχει ανάγκη για ευέλικτα ινσουλινικά σχήματα που να προσαρμόζονται στις καθημερινές υποχρεώσεις του σύγχρονου ανθρώπου. Τέτοια σχήματα, παρά τις αδιαμφισβήτητες προόδους που έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια ακόμα δεν υπάρχουν σε τέτοιο βαθμό που να καλύπτουν όλες τις ανάγκες. Η ινσουλίνη Degludec (IDeg) έχει φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά πλεονεκτήματα που της επιτρέπει να χορηγείται σε καθημερινό ευέλικτο σχήμα, δίνοντας έτσι μια μεγαλύτερη ευελιξία στους ασθενείς, ιδίως σ’ αυτούς που έχουν ένα απαιτητικό και απρόβλεπτο τρόπο ζωής, όπως είναι οι εργαζόμενοι σε βάρδιες ή αυτοί που ταξιδεύουν συχνά.

Υπάρχουν ήδη μερικές κλινικές μελέτες με δεδομένα που το υποστηρίζουν αυτό. Για παράδειγμα, ενώ θα δίδεται IDeg σε σταθερή δόση, θα έχει τέτοια ευελιξία που θα παρέχει το πλεονέκτημα να διατηρεί καλό το γλυκαιμικό έλεγχο σε μεταβαλλόμενες περιπτώσεις. Αυτές οι καταστάσεις μπορεί να αφορούν και ασθενείς για τους οποίους η ινσουλίνη χορηγείται από ένα φροντιστή, που μπορεί να μην είναι σε θέση να επισκεφθεί τον ασθενή την ίδια ώρα κάθε μέρα. Η IDeg αποτελεί επίσης μια πιθανή επιλογή στη δευτεροβάθμια φροντίδα, σε περιπτώσεις που η καθημερινή ρουτίνα έχει διαταραχθεί.

Επιπρόσθετα, δεδομένα από τις κλινικές μελέτες έδειξαν μείωση των υπογλυκαιμικών επεισοδίων και ιδιαίτερα των νυκτερινών, ενώ ταυτόχρονα διατηρούνταν ένας ικανοποιητικότατος γλυκαιμικός έλεγχος. Ο φόβος της υπογλυκαιμίας, και για τους δύο παίκτες, γιατρούς και ασθενείς είναι ένα ισχυρό αποτρεπτικό εμπόδιο για την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη, όταν ενδείκνυται κλινικά σε διαβήτη τύπου 2 [Polonsky et al. 2005]. Ως εκ τούτου, η μείωση της υπογλυκαιμίας που προσφέρει η IDeg, αυξάνει την εμπιστοσύνη των ασθενών και μπορεί να ενθαρρύνει την πιστή τήρηση σε σχήματα ινσουλίνης και που παράλληλα θα προσφέρουν και αυστηρότερο έλεγχο της υπεργλυκαιμίας.

Βιβλιογραφία

1. Atkin, S.L., Bain, S., Gough, S., Shestakova, M., Raz, I., Blonde, L., et al. (2011) Insulin degludec does not compromise efficacy or safety when given in a flexible once-daily dosing regimen compared to insulin glargine once daily at the same time each day in type 2 diabetes. Diabetologia 54 (Suppl. 1): 542.
2. Birkeland, K.I., Home, P.D., Wendisch, U., Ratner, R.E., Johansen, T., Endahl, L.A., et al. (2011a) Insulin degludec in type 1 diabetes: a randomized controlled trial of a new-generation ultra-long-acting insulin compared with insulin glargine. Diabetes Care 34: 661–665. 
3. Birkeland, K.I., Raz, I., Gough, S., Atkin, S.L., Shestakova, M., Blonde, L. et al. (2011b) Insulin degludec in a flexible daily dosing regimen provides similar glycaemic control without increasing rates of hypoglycaemia compared to dosing the same time daily in type 2 diabetes. Diabetologia 54 (Suppl. 1): S423 (1041-P). 
4. Donnelly, L.A., Morris, A.D., Evans, J.M.M. for the DARTS/MEMO collaboration (2007) Adherence to insulin and its association with glycaemic control in patients with type 2 diabetes. QJM 100:  345–350.
5. Hollander, P., King, A., Francisco, A.M.O., Endahl, L.A. and Garber, A. (2011) Basal-bolus therapy with insulin degludec improves long-term glycaemic control with fewer nocturnal hypoglycaemic events compared with insulin glargine in people with type 2 diabetes. Diabetologia 54 (Suppl. 1): S421 (1035-P). 
6. Niskanen, L., Leiter, L.A., Franek, K., Weng J, Damci, T., Muñoz Torres, M. et al. (2011) IDegAsp, a soluble insulin combination of ultra-long-acting insulin degludec and insulin aspart, in type 2 diabetes: comparison with biphasic insulin aspart 30. In: Proceedings of the World Diabetes Congress 2011. Dubai: IDF.
7. Peyrot, M., Rubin, R.R., Kruger, D.F. and Travis, L.B. (2010) Correlates of insulin injection omission. Diabetes Care 33: 240–245. 
8. Polonsky, W.H., Fisher, L., Guzman, S., Villa-Caballero, L. and Edelman, S.V. (2005) Psychological insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 28: 2543–2545.
9. Randlov, J. and Poulsen, J.U. (2008) How much do forgotten insulin injections matter to hemoglobin a1c in people with diabetes? A simulation study. J Diabetes Sci Technol 2: 229–235.
10. Russell-Jones, D., Francisco, A.M.O., Pei, H. and Heller, S. (2011) Basal-bolus therapy with insulin degludec improves long-term glycaemic control with less nocturnal hypoglycaemia compared with insulin glargine in type 1 diabetes.Diabetologia 54 (Suppl. 1): S425 (1045-P). 
11. Zinman, B., Fulcher, G., Rao, P.V., Thomas, N., Endahl, L.A., Johansen, T. et al. (2011) Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes: a 16-week, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 377: 924–931.
 
 
© Copyright 2014-2018 - Π.Ε.Ν.ΔΙ - Powered by Simple S&A Solutions